PPARδ 对糖脂代谢和老年相关性疾病的作用

时间：2015-12-20 17:07:25 所属分类：基础医学 浏览量:

过氧化物酶增殖物激活受体（ PPARs） 是核受体超家族的成员之一，发现于 1990 年，迄今为止已确定 3 个亚型： PPAR、PPAR / 和 PPAR。其中 PPAR 在糖脂代谢、转运和胰岛素敏感性方面发挥重要的调节作用。PPAR 的活化不仅可以减轻肥胖、改善胰岛素抵抗（ IR）

　　过氧化物酶增殖物激活受体（ PPARs） 是核受体超家族的成员之一，发现于 1990 年，迄今为止已确定 3 个亚型： PPARα、PPARβ / δ 和 PPARγ。其中 PPARδ 在糖脂代谢、转运和胰岛素敏感性方面发挥重要的调节作用。PPARδ 的活化不仅可以减轻肥胖、改善胰岛素抵抗（ IR） ,还可促进巨噬细胞胆固醇代谢，抑制炎症介质表达而减缓动脉粥样硬化的进程。本文就PPARδ 对糖脂代谢和老年相关性疾病的影响作一综述。

　　1 PPARδ 概述

　　1. 1 PPARδ 的分子结构及其作用模式 人类 PPARδ 基因含有 441 个氨基酸残基，定位于人染色体 6p21. 1 ~ 21. 2,长度约为 35 kbp.含有 6 个功能结构域： 氨基端为转录激活功能区，特点为不依赖配体的细胞和组织特异性（ A/B 区） ; DNA 结合区（ C 区，亦称 DBD 区） ,主要作用为参与 DNA 序列的识别和部分二聚体的形成； 羧基端是配体结合区（ E/F 区，亦称 LBD区） ,此区域与视黄酸 X 受体（ RXR） 结合形成异源二聚体，共同组成配体依赖性的转录抑制/激活功能区； 铰链区（ D 区） ,可连接 DNA 结合区和配体结合区〔1〕　PPARδ 与 RXR 形成异源二聚体后，DBD 区与靶基因启动子区的特异反应元件（ PPRE） 结合，从而对靶基因的（ PPRE） 表达进行调节〔2〕.不同的核受体辅助因子可与之结合可发挥相应的调节转录活性作用。

　　1. 2 PPARδ 的组织分布及其配体 PPARδ 分布广泛，骨骼肌、心肌、脂肪、皮肤、胰岛和子宫等组织中均有较高表达。因PPARs 家族的一个共同特点是 PPARs 的 LBD 区域含有一个 Y型配体结合区，使 PPARs 既可以和单链脂肪酸又能和多个支链脂肪酸结合，故 PPARδ 配体数量庞大，结构类型丰富。PPARδ配体分为天然配体和合成配体，天然配体包括大多数不饱和脂肪酸、支链脂肪酸、氧化脂肪酸和硝基脂肪酸等〔3,4〕.人工合成的 PPARδ 激动剂 GW501516、L-165041 等则是 PPARδ 的选择性配体。GW501516 能改善伴有 IR 的肥胖恒河猴的血脂异常，而 L-165041 在体内可升高啮齿类动物血浆高密度脂蛋白（ HDL） 水平〔5〕.

　　2 PPARδ 对糖代谢及 2 型糖尿病（ T2DM） 的影响

　　2. 1 PPARδ 激活可改善胰岛素抵抗 IR 是指骨骼肌、脂肪、肝脏等胰岛素作用的靶组织对胰岛素的反应性和敏感性下降。由于 PPARδ 激动剂在不同肥胖小鼠模型中有减轻肥胖、改善糖耐量及降低 IR 的作用，由此其在维持体内葡萄糖稳态中的作用越来越受到重视。

　　有研究认为脂肪组织是人体最早产生 IR 的部位。PPARδ活化后可诱导 PPARδ 转基因小鼠的脂肪组织中与脂肪酸氧化相关的基因表达并通过增加棕色脂肪组织中解耦联蛋白的表达，增加能量的消耗。使白色脂肪组织作为底物供应的脂质储存减少，从而减轻肥胖，降低胰岛素敏感组织的脂肪负荷，减轻IR〔6〕.PPARδ 还可以减少血液循环中游离脂肪酸含量及内脏脂肪含量，通过葡萄糖-脂肪酸循环增加胰岛素介导的脂肪、肌肉等周围组织对葡萄糖的摄取，外周 IR 得以减轻。

　　骨骼肌能量代谢旺盛，是胰岛素作用的敏感组织。在代谢综合征模型 ob/ob 小鼠中，PPARδ 活化后可改善骨骼肌胰岛素敏感性，其作用机制已证实与 PPARδ 激动剂增强骨骼肌氧化能力、增加脂肪酸分解代谢、胆固醇流出及能量消耗紧密相关。

　　另有研究显示，PPARδ 基因敲除小鼠在给予高脂饮食后显示出易于肥胖的倾向，而 PPARδ 基因过表达或被 PPARδ 人工激动剂 GW501516 激活的小鼠不易发生饮食诱发的肥胖且 IR 下降，骨骼肌中具有氧化代谢能力的 I 型肌纤维含量增多，小鼠长时间进行有氧运动的能力增强〔7〕.

　　肝脏亦为胰岛素在体内作用的重要靶器官，脂质若在肝脏内过度积聚则易产生 IR.PPARδ 人工激动剂 GW501516 应用于高脂饮食诱导的肥胖小鼠时可减少脂质在肝内的积聚，通过增强胰岛素受体底物-2（ IRS-2） 相关的磷脂酰肌醇-3 激酶（ PI-3K） 活性，改变脂联素、瘦素等脂肪组织分泌的激素水平，促进胰岛素的信号转导，使胰岛素敏感性提高。此外，PPARδ 活化后可通过增加糖酵解和激活磷酸戊糖途径，在促进肝脏脂肪酸氧化的同时减少肝糖的输出，增加糖的利用，改善 IR〔8〕.

　　2. 2 PPARδ 与 T2DM T2DM 是老年糖尿病的主要类型，严重影响老年人的生活质量，而 IR 是 T2DM 的显着特征。对代谢综合征模型 ob/ob 小鼠的后续研究表明，PPARδ 激动剂在治疗T2DM 和代谢综合征方面具有潜在价值。Chen 等〔9〕报道，ob/ob 小鼠使用 PPARδ 激动剂 GW501516 治疗 2 w 后，体重增加减少，糖耐量改善，空腹血糖达到正常水平，高密度脂蛋白胆固醇（ HDL-C） 水平升高，而餐后血糖、血清胰岛素水平和总胆固醇（ TC） / HDL-C 比值均显着下降。Luquet 等〔10〕认为通过 3 w 的游泳锻炼，可以增加小鼠骨骼肌 PPARδ mRNA 和蛋白表达，直接参与肌肉重塑并减轻 IR,胰岛素敏感性提高后可使血糖降低。上述研究结果提示 PPARδ 活化或表达增加后可通过减轻肥胖，促进脂肪组织和骨骼肌的脂肪酸氧化等途径，改善胰岛素敏感性，达到治疗 T2DM 的目的。

　　T2DM 患者的胰岛 β 细胞功能在疾病发展过程中常出现进行性下降，而 PPARδ 在胰腺 β 细胞的表达水平较高，其在胰岛 β 细胞中通过激活脂肪酸的分解代谢，使 β 细胞免受代谢应激损伤〔11〕.T2DM 模型 db/db 小鼠使用 GW501516 处理后，基础血糖和胰岛素水平均下降，提示 GW501516 可使有缺陷的胰岛 β 细胞功能恢复，在提高胰岛素敏感性中发挥有益作用。

　　3 PPARδ 对脂代谢及动脉粥样硬化（ AS） 的影响

　　3. 1 PPARδ 对各组织脂代谢的调控 PPARs 作为一类与脂肪酸代谢密切相关的转录因子，扮演着调控脂类代谢的重要作用。PPARδ 通过对各种脂类代谢旺盛组织（ 如脂肪、肝脏、骨骼肌、心肌等） 的脂肪酸氧化相关基因表达调控，在前脂肪细胞分化，脂质转运和利用中发挥重要作用，进行对脂肪酸氧化代谢有普遍的调节。

　　PPARδ 在脂肪细胞中的表达量较低，但可通过上调棕色脂肪组织（ BAT） 中与脂肪酸氧化代谢及氧化磷酸化解耦联相关的基因表达，使 VP16-PPARδ 转基因小鼠不易发生饮食诱发的肥胖症，减少脂肪细胞内甘油三脂（ TG） 含量，降低血浆游离脂肪酸浓度〔12〕.Roberts 等〔13〕将肥胖症小鼠脂肪细胞中 PPARδ基因敲除后，观察到类似的脂肪组织减少现象。有研究显示PPARδ 可能还与前脂肪细胞的分化相关，PPARδ 基因敲除小鼠的 BAT 和白色脂肪组织（ WAT） 呈现与体重相关的减少。

　　PPARδ 在骨骼肌中的表达明显高于其余两种亚型，其作为脂肪酸代谢的诱导物已被大量研究证实。体内实验〔14〕显示，骨骼肌特异性表达 VP16-PPARδ 的转基因小鼠模型中，与线粒体呼吸作用及脂肪酸氧化代谢相关的蛋白或酶类在小鼠骨骼肌的表达量增加，肌纤维发生重构，使骨骼肌中具有氧化代谢能力的 I 型肌纤维含量增多。体外实验〔15〕也显示合成的PPARδ 激动剂可以促进骨骼肌细胞的氧化反应能力，促进 I 型肌纤维生成相关基因的表达。此外，在对小鼠进行耐力训练之后，可见氧化型肌纤维含量和腺苷酸活化蛋白激酶（ AMPK） 表达增加。上述研究表明，当骨骼肌中 PPARδ 活化后，可促进脂肪酸氧化及肌纤维重构； 有氧运动则可能是通过增加的 AMPK表达，促进 PPARδ 的反式激活。

　　PPARδ 亦是参与心肌脂肪酸氧化的重要调控因子。

　　PPARδ 基因敲除实验或其激动剂刺激实验均发现 PPARδ 在心肌细胞的脂肪酸氧化代谢中起到关键作用，可能与防止原发性心肌病有关〔16〕.PPARδ 在小鼠心肌内的表达降低，可引起心肌脂肪酸氧化代谢能力下降，心肌收缩力和心输出量降低，最终导致心功能障碍，引发心肌肥厚以及充血性心力衰竭等〔17〕.

　　此外，研究〔18〕显示 PPARδ 的表达可以减少由于缺血再灌注损伤所引起的心肌细胞损伤，对心脏疾病中的炎症因子有抑制作用〔19〕.因此，PPARδ 不仅是一种重要的参与心肌细胞脂肪酸氧化的调控因子，同时还对心肌细胞有保护作用。肝脏并非 PPARδ 分布最多的组织，却是 PPARδ 作用的重要靶器官。PPARδ 在肝脏中的主要功能缺乏特异性，主要作用是调节葡萄糖的利用和脂蛋白的代谢。使用人工合成的PPARδ 激活剂 GW501516 治疗肥胖恒河猴 4 w 后，发现低密度脂蛋白（ LDL） 和 TG 水平的下降以及 HDL 水平的上升均非常明显； 血清中与 HDL 相关的载脂蛋白（ apoA） -Ⅰ、apoA-Ⅱ和apoA-Ⅲ水平也有所升高〔20〕.对 PPARδ 基因敲除的小鼠给予高脂饮食喂养发现，小鼠血浆中的 TG、极低密度脂蛋白（ VLDL） 水平明显升高，肝脏中 VLDL 的含量增加，脂蛋白酯酶活性降低，进一步表明 PPARδ 可通过对血脂水平的调控影响肝脏的脂代谢功能。

　　3. 2 PPARδ 与 AS 鉴于 PPARδ 对脂代谢的显着影响，众多研究都试图探寻 PPARδ 激动剂在治疗 AS 方面的重要作用。

　　AS 是一种多因素参与并严重威胁老年人健康的慢性炎症性疾病，其发病因素复杂，早期的病理机制是巨噬细胞内胆固醇酯的过度积聚，进而形成泡沫细胞所致。PPARδ 参与巨噬细胞胆固醇代谢，从而可对 AS 的形成发挥调控作用，但具体作用仍存在争议。有研究〔21〕报道人单核细胞经 GW501516 处理后可增加 ATP 结合盒转运子 A1（ ABCA1） 的表达，使细胞内胆固醇在 apoA-I 介导下外流增加，有利于维持细胞内胆固醇的动态平衡。与此相反的是，Li 等〔22〕研究发现，无论激活还是敲除PPARδ，细胞内胆固醇的外流量并未发生改变。

　　此外，AS 的发生还与血管炎症反应关系密切，单核细胞趋化蛋白（ MCP） -1 等炎症介质可引发血管内炎症反应从而促进AS 的发生发展。有研究〔23〕显示 PPARδ 经 GW501516 活化后，可降低炎症介质 MCP-1、MCP-3 和白细胞介素（ IL） -1β 的水平，进而抑制 AS 的发生，但对细胞内胆固醇的累积和外输出量没有影响。Bojic 等〔24〕用高脂饮食喂养敲除了低密度脂蛋白受体（ LDLR） 的小鼠，同时给予 PPARδ 激动剂 GW501516,发现GW501516 具有抗炎作用，8 w 后处理组小鼠的 AS 病灶范围减小。综上可知，PPARδ 可能在促进巨噬细胞胆固醇代谢和抑制炎症介质表达、改善 AS 的发生中起到一定作用，但目前尚无定论，有待进一步的研究。

　　4 展 望

　　综上所述，因 PPARδ 在肝脏、骨骼肌和脂肪等代谢活跃部位表达广泛，对糖脂代谢及能量耦联发挥重要调控作用，故其将来可能成为治疗老年相关性疾病如 T2DM 及 AS 等疾病的理想靶标。GW501516 是葛兰素史克公司发现的 PPARδ 特异选择性激动剂，目前进展迅速，已进入Ⅱ期临床试验，具有重要的临床应用价值。

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