光动力疗法在口腔念珠菌病的应用前景

时间：2020-12-29 10:57:01 所属分类：临床医学 浏览量:

口腔念珠菌病(oralcandidiasis，OC)是由念珠菌引起的口腔黏膜最常见的真菌感染性疾

　　口腔念珠菌病(oralcandidiasis，OC)是由念珠菌引起的口腔黏膜最常见的真菌感染性疾病。OC的传统治疗多采用局部或全身应用抗真菌药物，但抗真菌药物的有限性与日益增加的耐药现象之间的矛盾限制了该疾病的有效治疗。此外，新近发现的“超级真菌”耳念珠菌具有多重耐药和高致死率的特征，无疑为念珠菌感染性疾病的治疗提出新的挑战[1]。光动力疗法(photodynamictherapy，PDT)最早由OscarRaab[2]于1900年报告用于抗微生物治疗，但之后随着抗生素时代的到来其被主要应用于抗肿瘤领域，直到近年来耐药菌株不断增加，人们才开始重新重视其抗微生物效力。如今探索PDT在口腔、皮肤及眼科真菌感染性疾病等领域的应用，将为难治性感染性疾病的治疗提供了新的思路。本文将从PDT在OC中的研究进展及应用前景进行综述。

　　1PDT抗念珠菌作用机制

　　PDT为将光敏剂(photosensitizers，PS)及对应光源应用于病变组织，通过光化学反应达到疗效的治疗方法，其基本原理为合适波长的光激发PS从低能量的稳定基态通过系间窜越(intersystemcrossing)跃迁至具较长寿命的高能量三线态，成为光动力反应的介质。受光激发的三线态PS可产生活性氧(reactiveoxidativespecies，ROS)[3]。ROS可与细胞的磷脂、核酸和蛋白质等多种生物大分子反应，产生毒性从而达到灭活细胞目的[4]。细胞外ROS可以损伤真菌细胞壁、膜，使PS进入细胞并于细胞内产生ROS。细胞内ROS与胞内蛋白质、线粒体、核酸等反应，通过造成细胞膜损伤，灭活酶和蛋白质，造成DNA损伤这3种途径造成真菌细胞损伤[5]，通过细胞凋亡、坏死或自噬导致细胞死亡而发挥灭活作用，其中细胞膜通透性的改变被认为是念珠菌死亡的直接原因。

　　2PDT抗念珠菌的体外及动物实验研究

　　自OscarRaab[2]提出PDT后，1个多世纪以来学者们不断探索其抗微生物治疗的可能性。PDT抗念珠菌相关体外研究主要集中于开发新型PS(如富勒烯[6]等)和对现有PS不同种类、浓度、应用条件进行比较并与无机盐(如碘化钾[7]等)、药物外排系统抑制剂[8]等联合应用以获得更好的念珠菌杀灭效果等方面。在体外实验的基础上，现有动物实验主要应用免疫抑制小鼠或大鼠实验性念珠菌病模型进行探索。Teichert等[9]首次在小鼠模型上证实了PDT治疗OC的可行性并对不同PS浓度进行疗效比较，Freire等[7]在小鼠OC模型上验证了碘化钾对PDT的增强作用，提供了新的PDT方案等。这些动物实验均从体征及组织学上证实PDT具有安全性和一定的有效性，但因为人类口腔环境在微生物群、生物膜组成、唾液流量、饮食习惯和口腔卫生等因素上存在不同，结果需谨慎推广到临床应用上。因此需基于此进行临床试验来评估PDT对OC治疗的安全性和有效性。

　　3PDT治疗OC的临床有效性和安全性

　　目前PDT治疗OC的临床研究主要集中于义齿性口炎(denturestomatitis，DS)(表1)和HIV感染患者合并的OC(表2)。3.1义齿性口炎DS为临床较常见的OC类型之一。2011年Mima等[10]首先报道应用Photogem介导PDT治疗5例念珠菌相关性DS的病例，结果显示4例患者可观察到DS临床症状缓解，仅1例吸烟患者显示腭部炎症减轻，这可能与该患者存在吸烟的危险因素有关。Abduljabbar等[11]就DS患者是否伴有吸烟这一危险因素进行临床试验，发现PDT对非吸烟者的疗效显著优于吸烟者。Mima等[12]进行首个PDT治疗DS的临床随机对照试验比较PDT与制霉菌素疗效的差异，其通过从分层随机化方式消除混杂因素，发现二者在清除念珠菌方面无显著差异，后者对腭部炎症治愈和改善效果更佳，但PDT组具有取得相同效果所需疗程更短及便于医师监测治疗反应等优势。deSenna等[13]采用高浓度亚甲蓝进行多次PDT比较其与局部应用咪康唑凝胶组的疗效，结果显示该PDT方案可较快缓解炎症，改善生活质量，且长期对腭部炎症的改善效果与咪康唑凝胶组相似。虽然现有多数临床研究证实了PDT治疗DS的有效性，但也有疗效差于传统抗真菌药物的报道。Maciel等[14]比较PDT联合低能量激光与咪康唑凝胶治疗DS的效果，结果显示PDT组虽有一定疗效，但其治愈率明显低于咪康唑组。但同时与Mima和deSenna等所采用的PDT方案不同，其PDT治疗次数少，所使用PS浓度低，提示可能通过增加光照治疗次数或PS浓度等改进PDT治疗方案和提高疗效。在安全性方面，现有PDT方案治疗DS均未观察到治疗后不良反应的发生，表明PDT可能是一种治疗DS的安全的替代方法，但未来仍需进一步的大规模临床试验验证其远期疗效，以期获得有效可行的临床应用方案。3.2HIV伴口腔念珠菌感染OC是HIV患者最常见的机会性感染，由于慢性感染常导致抗真菌药物长期使用而发生耐药。Scwingel等[15]研究了单次亚甲蓝介导的PDT配合低能量激光治疗(low-levellasertherapy，LLLT)治疗HIV感染患者OC的有效性，结果显示氟康唑组和PDT联合LLLT组均对OC有效，单独应用LLLT无效，但氟康唑组在治疗后15d出现念珠菌病的复发，而PDT联合LLLT组未观察到复发，提示PDT可有效治疗口腔念珠菌感染，而LLLT可能在延长PDT的疗效方面发挥作用。全昌园[16]研究了二甲基亚甲蓝介导多次PDT在HIV合并口腔白色念珠菌感染患者中的疗效，结果显示该PDT方案治疗有效但疗效显著弱于氟康唑组，PDT治疗后双颊黏膜的病变治愈率要高于舌背部，推断该PDT方案低疗效可能与二甲基亚甲蓝产生的ROS扩散范围小，采取的孵育时间短，光源功率、光照时长和剂量较低，治疗次数短，疗程少等因素有关。赵玥等[17]采用更长的孵育时间，较低的PS浓度和更多PDT疗次进行研究发现PDT治疗HIV伴口腔念珠菌感染效果优于5%碳酸氢钠含漱联合制霉素局部点涂患处，是一种值得探索的替代治疗方案。覃金梅[18]研究了不同浓度亚甲蓝配合碘化钾不同孵育时间进行3次PDT治疗AIDS患者合并OC的疗效，结果显示PDT组与氟康唑组疗效无显著差异。在该研究中高浓度亚甲蓝联合短孵育时间的组合和低浓度亚甲蓝联合长孵育时间的组合达到了相同疗效，研究者认为长孵育时间有利于PS渗入生物膜深层，增强照射时疗效。关于PDT治疗HIV合并OC的安全性，3项临床研究[16-18]均发现治疗过程中患者出现了舌背部灼痛、恶心等不良反应，考虑与舌乳头萎缩使舌背黏膜组织对外界刺激的耐受性下降及药物味苦等有关，但同时仍需对PS及其浓度、光照参数及孵育时间等进行进一步探索，提高成功率的同时，减少不良反应的发生。

　　4总结与展望

　　目前PDT治疗OC仍处于临床研究阶段，现有的临床研究证据表明其较传统抗真菌药物相比具有杀菌谱广、较少诱导耐药、安全性高、可重复治疗等优势，具有应用前景。安全性方面，现有动物实验和临床研究从组织学上及临床证实目前应用的PDT方案不会造成宿主组织损伤。PDT具有不良反应小，无致畸性，可治疗年老体弱及合并全身疾病患者;与患者正在接受的药物相互作用可能性小，不需考虑药物相互作用，进而降低因系统疾病服多药控制的患者及HIV患者的治疗难度[19]等优点。但目前PDT也存在不足，主要表现在：单次PDT治疗时间较长，患者可能需在短期内多次就诊治疗;尚缺乏对于适用范围、PS及光照参数的统一标准，现存临床应用情况不一;口内其他区域存在的定植念珠菌可重新定植在治疗区，使PDT仅具有短期疗效;除局限型DS外，适用范围内的其他类型在临床应用时存在照射区域的选择困难，影响治疗效果等。既往研究多采用单一的PDT治疗方案，使用不同的评估体系进行疗效评估。将来的临床试验应在体外、体内实验的基础上，采用统一的评估体系，深入探究不同的PS、浓度、光照参数对治疗效果的影响，以获得更好的临床治疗方案。未来有望随着临床和基础研究的不断深入，新型PS的不断开发以及适配光源、影响因素、最佳应用条件、作用机制及适用范围进一步被阐明，PDT有望作为OC治疗的重要的补充或替代性疗法，为严重耐药、长期慢性或反复感染、服用多种药物及存在免疫缺陷的患者带来福音。

　　《光动力疗法在口腔念珠菌病的应用前景》来源：《口腔医学研究》，作者：韦帝远 闫志敏

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