时间：2015-12-20 17:59:29 所属分类：内科学 浏览量:
重症肌无力（myasthenia gravis,MG）是一种神经肌肉接头传递障碍疾病，以骨骼肌无力、晨轻暮重、症状有波动为主要临床特点。近年来老年MG的发病率逐年增加，新发现的一些抗体（anti-MusK和anti-LRP4）能诊断原抗体检测难以诊断的MG,新的电生理诊断方法（单纤
重症肌无力（myasthenia gravis,MG）是一种神经肌肉接头传递障碍疾病，以骨骼肌无力、晨轻暮重、症状有波动为主要临床特点。近年来老年MG的发病率逐年增加，新发现的一些抗体（anti-MusK和anti-LRP4）能诊断原抗体检测难以诊断的MG,新的电生理诊断方法（单纤维肌电图和双神经刺激试验）能发现常规肌电图不能发现的神经肌肉接头处突触传递障碍，新涌现的治疗药物（单抗隆抗体和粒白细胞集落刺激因子）会给MG的治疗带来新的希望。本文对近年来的MG诊断与治疗进展进行了综述。
1概述
MG是一种获得性自身免疫性疾病，学者们过去一直认为MG由神经肌肉突触后膜的乙酰胆碱受体（AchR）病变所致，中青年女性多见，50岁以后很少发病。近来发现除突触膜后AchR的病变外，突触前膜受体、位于肌质网终末池的钙离子通道的兰尼碱受体等病变均可引起肌无力。
老年人群的MG发病率在逐渐增加，这一趋势在加拿大、意大利、日本等国家均有报道[1-3],在英国哥伦比亚，初查AchR抗体阳性的老年患者（65岁以上）的病例数从1984-1988年 的21.4/年/百 万 人 增 加 到2004-2008年 的52.9/年/百万人[1].根据分类的依据的不同，MG可分为以下几种类型：根据症状所在部位可分为眼肌型（病变始终局限在眼外肌），球型（病变在后组颅神经支配的肌肉）和全身型（全身骨骼肌均受累）；根据抗体的特异性可分为抗乙酰胆碱受体抗体（anti-AchR）阳性型，抗肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体（anti-MusK）阳性型，抗低密度脂蛋白受体相关蛋白抗体（anti-LRP4）阳性型和血清反应阴性型MG（seroneg-ative myasthenia gravis,SNMG）；根据发病年龄可分为儿童型（儿童期发病），早发型（50岁之前发病）和晚发型（50岁以后发病）；根据胸腺组织的病理学分可为胸腺炎型，胸腺瘤型，胸腺萎缩型或正常型。
2辅助检查
2.1抗体检测
血清抗体检测对MG诊断有重要的参考价值，但抗体滴度与病情严重程度没有明显相关性。80%以上MG患者的血清中anti-AchR抗体滴度明显增高，尤其是伴胸腺瘤的MG;眼肌型MG和老年人MG的anti-AchR抗体滴度增高不明显。
50%的眼肌型MG和10%-15%的全身型MG血清anti-AchR抗体阴性，这并不表明这部分患者体内不存在anti-AchR抗 体，而 是 由 于 这 部 分 患 者 体 内anti-AchR抗体与受体的亲和力低，在标准溶液相检测不到[4].
为提高anti-AchR抗体检测的灵敏度，英国的一个研究小组在人的胚胎肾细胞中，用聚合蛋白（一种被称为缔结蛋白的物质）表达重组的乙酰胆碱受体亚单位，然后通过免疫荧光可发现抗体和细胞表面的成簇的乙酰胆碱受体结合，在2/3的用常规方法检测anti-AchR抗体为阴性的MG患者中，他们检测到了anti-AchR抗体[5].但目前这种实验检测方法尚没有被商业化，不能在临床上推广使用。
另有部分患者检测不到anti-AchR抗体的原因是体内不存在anti-AchR抗体，这部分患者的自身免疫过程影响的是MuSK和LRP4,血清AchR抗体阴性的全身型MG患者中40%有MusK抗 体，部 分 可 以 检 测 到LRP4抗 体[6-7].MuSK和LRP4不直接参与神经肌肉突触传递，但对神经肌肉接头处结构的成熟与稳定起重要作用。
MuSK和LRP4均是聚集蛋白（glycoprotein agrin）受体。在神经肌肉接头的发育阶段，神经末梢释放的聚集蛋白（Agrin）与突触后膜的低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）结合后刺激肌管形成AchR簇，这个过程涉及到MusK.anti-MusK与受体结合后，阻断 了MuSK与LRP4的 结 合，抑 制Agrin-LRP4-MuSK系统功能，影响AchR的聚集，从而影响神经肌肉接头的信号传递，而anti-LRP4与受体结合后干扰Agrin与LRP4的结合，阻断Agrin诱导的AchR聚集，导致肌无力的症状[8-9].还有部分MG患者既检测不到AchR抗体，也检测不到MusK抗体和LRP4抗体，这部分患者称为SNMG.因此，抗体阳性支持MG的诊断，但抗体阴性不能排除MG.
除了上述特异性抗体外，部分MG患者体内还存在其他非特异性相关抗体，如抗聚集蛋白抗体（anti-Agrin）、连接素抗体（anti-Titin）、兰尼碱受体抗体（anti-RyR）等。这些抗体虽不是MG的特异性抗体，但检测到这些抗体也有一定的临床意义，如40岁以下的成年人检测到anti-Titin抗体，提示伴有胸腺瘤，60岁以上的迟发型MG患者anti-Titin抗体的阳性检出率可达60%~80%[10].
2.2肌电图
神经 肌 肉电生理检查是诊断MG最 为 客观、关键的检测指标。重复电刺激（RNS）操作简单，并可反复多次检查，对诊断突触前膜和后膜病变有特异性的定位意义。但需注意RNS对不同神经和不同类型的MG的诊断阳性率不同，全身型（GMG）的阳性率在80%以上，眼肌型（OMG）阳性率小于50%,刺激近端神经阳性率高于刺激面神经。单纤维肌电图（SFEMG）采用特殊的单纤维针电极，测量同一神经支配的肌纤维电位间隔时间是否延长来反映神经肌肉接头处功能，对RNS检查阴性者，SFEMG可帮助进一步诊断MG,如果第一块肌肉颤抖值正常，继续检测第二块 肌 肉 （通 常 为 额 肌），阳 性 率 可 以 高 达99%,SFEMG还能客观评价病变的严重程度和对治疗的反应。
测试肌 肉 多 首 选 伸 指 总 肌，面 部 肌 肉 的SFEMG对 诊 断OMG具有很大的参考价值[11],但有视神经疾病和眼外肌肌病时会出现假阳性[12],故诊断OMG时需与其他辅助检查相结合。最重要的是，SFEMG需要检查者操作技术精准以及患者高度配合，儿童和对疼痛敏感者往往难以配合，难以广泛应用，部分医疗机构尚未开展。鉴于SFEMG受到操作技术和条件的限制，最为常用的仍是RNS,但RNS对某些MG患者（尤其是伴非典型症状的MG）诊断的阳性率低，于是学者们探索了一系列方法来提高神经肌肉接头处突触传递以提高RNS的阳性率，近来，Mesut Temucin研究了双 神 经 刺 激 试 验 （Double-step nerve stimulation test,DSST）对RNS检查阴性MG的诊断价值，DSST是一种在缺血的情况下进行的重复电刺激技术，结果显示DSST可以准确的区分RNS检查阴性MG患者和健康人，诊断的敏感度达100%,但由于样本量较小，试验结局仍需大样本的随机对照实验验证[13].
2.3新斯的明实验和滕喜龙试验
新斯的明试验和滕喜龙实验也是重要的辅助诊断方法，成人一次性肌肉注射甲基硫酸新斯的明1.5 mg（儿童剂量酌减），10~20 min后症状明显减轻为阳性。若效果不明显而仍怀疑MG时，可改用腾喜龙试验，滕喜龙是短效的胆碱酯酶抑制剂，静脉注射滕喜龙后30 s至10 min内即可观察到肌无力症状有快速而明显的改善。但需注意，通过这两个药理试验很容易观察到上睑下垂，吞咽困难等症状的改善，肢体无力改善则不容易观察，且anti-MuSK阳性MG患者对滕喜龙实验不敏感，甚至会引起严重的肌肉痉挛[14].另外，这两个试验可能会出现假阳性或假阴性结果，如多发性硬化，糖尿病周围神经病的患者会呈阳性；肌无力症状严重的患者，可因神经-肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体破坏过重而致试验结果阴性；由于不同肌群受累程度不同，药理试验时出现某些肌群已显示胆碱酯酶过量，而另一些肌群仍处于用量相对不足的状态。因此，不能单凭药理试验确定或者排除MG诊断，需结合其他检查。此外，药理试验可能会导致胆碱药物中毒症状，如心动过缓，腺体分泌增加（尤其是老年人MG患者，腺体分泌增加可能会加重原有的吞咽困难和呼吸功能不全）[4].
3共病
人体的大部分免疫抗体由胸腺产生，MG与胸腺关系密切，80%的MG患 者 有 胸 腺 异 常，其 中65%有 胸 腺 增 生，10%~20%有胸腺瘤，故怀疑MG时一定要明确胸腺有无异常，这不仅可以协助诊断，还可以指导治疗。增生胸腺的B淋巴细胞可产生anti-AchR抗体，anti-AchR抗体阳性的MG患者常有胸腺增生或胸腺瘤，而anti-MuSK阳性的MG患者胸腺正常或者轻度受累，很少有胸腺生发中心，即使有也特别小[15-16].40岁前发病的MG且血清anti-Titin抗体阳性常提示有胸腺瘤[10].CT或者MRI是目前检查胸腺是否有异常的重要方法[4].
MG与其他自身免疫性疾病（如胸腺炎、甲状腺炎、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮）共存的情况很常见。最新研究报道了anti-AChR阳性的MG与水通道蛋白4抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）之间的关系，NMOSD好发于女性MG患者（尤其是在儿童期或早年起病的女性），伴NMOSD的MG病情发展较缓慢，胸腺切除可能是随后发展成NMOSD的危险因素[17-18].因此，如果患者伴有视神经症 状，应 检 测 水 通 道 蛋 白4抗 体 以 明 确 是 否 患 有NMOSD.MG患炎性肌病的风险比一般人群多[19],日本一篇900多 例MG的 报 道中，3例伴发心肌炎，6例 伴 发 肌炎[20].心肌炎往往在MG发病13月~211月后发生，临床表现为心力衰竭和心律失常。肌炎往往发生在MG之前或者同时发病，影响肢带肌和椎旁肌。若MG患者出现呼吸短促和运动不能耐受等症状时，特别是在MG临床症状加重期，临床医生除考虑MG加重外，一定要排除心肌炎的可能，尤其是用抗MG治疗效果不佳时。
4治疗
目前，MG治疗的研究大多数为回顾性，缺乏RCT的临床证据，因此尚没有标准治疗方案，最好的办法是遵循个体化原则，根据患者的严重程度、症状分布、疲劳感的进展程度、年龄、合并症等选择合适的治疗方案，再依据患者对治疗的反应调整方案。目前临床使用的方法包括胆碱酯酶抑制剂、血浆置换、静脉注射免疫球蛋白、血浆吸附法、免疫抑制剂和手术治疗。单克隆抗体和粒白细胞集落刺激因子为MG的治疗带来了新的希望，但其效果仍需要更多临床试验来证实。
4.1胆碱酯酶抑制剂
胆碱酯酶抑制剂（溴吡啶斯的明最常用）仅能改善症状，适用 于轻度、非进展型MG,可 作为OMG的一线药物[12],病情严重时可作为免疫抑制剂的辅助治疗。它作用迅速，安全，长期使用副作用少见，短期不良反应较常见，主要包括分泌物增加、腹部痉挛性疼痛、腹泻、出汗、恶心、心动过缓、肌肉束颤和肌肉抽搐。
anti-MuSK阳性MG患者常不能耐受胆碱酯酶抑制剂，会出现严重的肌肉痉挛[14],最新研究发现溴吡啶斯的明缓释剂会增加患者的耐受性，但仅美国和德国批准使用该药[22].Monarsen（EN101）是一种反义DNA靶向乙酰胆碱酯酶抑制剂，它是人工合成的口服缓释剂，选择性阻止AChE-R mRNA的 表 达 从 而 有 效 提 高MG患 者 的 肌 力。目 前，EN101治疗MG的I、II期临床实验已初步显示其有效性和安全性，其长期疗效有待于进一步的研究来评估[23-24].
血浆置换和静脉注射免疫球蛋白 血浆置换或静脉注射免疫球蛋白是肌无力危象时最有效的急救措施，也可用于治疗胆碱酯酶抑制剂无效的MG,anti-MuSK抗体阳性的MG对血浆置换和静脉注射免疫球蛋白反应良好[25].这两种方法主要的缺点是疗效持续时间短（一般只能维持6周），需要配合长期使用免疫抑制剂。血浆置换可以有效的清除病原因子抗体和免疫复合物，但需要补给患者5%的人血白蛋白和晶体，而免疫吸附疗法可通过抗原特异性的免疫吸附技术清除病原因子抗体和免疫复合物，留下的血液成分可再返回到患者体内，这样可减少人血白蛋白或异体血浆的需要[21].
一些案例报道和小型的非对照实验大致比较了血浆置换和静脉注射免疫球蛋白的临床疗效，静脉注射免疫球蛋白无明显副作用，不需要额外补给血浆或替代品，患者的耐受性好，但两者的临床效果相近[26-27].一项小型对照研究验证了静脉注射免疫球蛋白的上述优势[28].
免疫抑制剂 类固醇激素是最廉价、可靠、起效最快的免疫抑制剂，适用于各种类型的MG,但长期治疗有严重不良反应，特别是老年人。使用大剂量激素时患者病情会加重，原则上应从小剂量开始，逐渐加量。对于OMG,强的松的初始剂量一般为10~20 mg,隔天1次，每5 d增加5~10 mg,直至60~80 mg/d,维持一段时间后缓慢减量直到撤药。激素治疗效果不佳时，可考虑联用硫唑嘌呤或者其他免疫抑制剂。
硫唑嘌呤适用于激素治疗效果不好或不能耐受激素不良反应的患者，它起效较慢。一个硫唑嘌呤治疗OMG的临床研究指出硫唑嘌呤可降低OMG向GMG转化的风险[29].硫唑嘌呤副作用包括白细胞减少、血小板减少、恶心、呕吐、肝毒性、肿瘤形成），多出现在剂量较大时[30],因此应注意检查血象和肝功能。其他的免疫抑制剂包括甲氨喋呤、麦考酚酸酯、环磷酰胺、环孢霉素和他莫司丁等，没有这些药物治疗MG的较完善的临床研究，通常不作为免疫治疗的一线药物，一般用于类固醇激素和咪唑嘌呤无效或不能耐受的患者，可单一用药或联合用药。最近一项甲氨喋呤治疗GMG单盲试验研究表明，在GMG初始治疗后10个月开始使用甲氨喋呤，其效果和耐受性与咪唑嘌呤相似[31].
麦考酚酸酯单药治疗MG的一项随访发现，用麦考酚酸酯6-12个月后患者症状开始改善，既往联合用激素的患者在12月后逐渐减少了激素剂量，53%的患者在2年后完全撤掉了强的松，75%的患者强的松日剂量减到7.5 mg/日以下，这一实验证实了麦考酚酸酯的有效性[32].一项前瞻性观察性研究纳入了31例OMG,将这些患者使用的激素换成麦考酚酸 酯，随 访4.2年 后 发 现87%的 患 者 仍 然 为 单 纯OMG,4例由于不良反应中断了麦考酚酸酯后进展为全身型MG,23%的患者症状复发（包括复视和上睑下垂），用溴吡啶斯的明后缓解[33].
环磷酰胺的免疫抑制作用较强，有报到表明环磷酰胺可用于部分难治性MG的治疗[34-35].Buzzard等对8例用其他免疫治疗无效的MG患者，给予静脉注射环磷酰胺（0.75 g/m2）治疗，6个疗程（4周一疗程）后继续服用免疫抑制剂（咪唑嘌呤、麦考酚酸酯或甲氨蝶呤等），结果发现6例患者症状明显改善，其中4例在2年后症状仍在不断缓解。大剂量环磷酰胺冲击治疗时需同时用利尿剂和辅助药物美司钠，以降低膀胱出血的风险；小剂量环磷酰胺长期服用易引起骨髓抑制，6个月需进行一次评估[35].
环孢霉素是11个氨基酸形成的环形非核糖体缩氨酸，包含一个单独的D氨基酸链，他莫司丁则有一个大环内脂结构，两者均可抑制T细胞增殖所需的淋巴因子和其他基因的转录激活。环孢霉素有严重的不良反应，费用相对较高，需长期监测血药浓度，用于MG治疗受限。他莫司丁的不良反应较小，更适合于老年MG,有一些小的病例报道表明他莫司丁可减少激素用量[36-38].
4.2新涌现治疗药物
单克隆抗体治疗MG的前景看好，尤其是利妥昔单抗。利妥昔单抗可特异性识别跨膜区的抗原CD20（一种非糖基化的磷蛋白，定位在未成熟和成熟的B淋巴细胞）[39-40],已被批准用于治疗某些淋巴瘤和严重的活动性类 风 湿 性 关 节 炎。有 研 究 表 示 利 妥 昔 单 抗 对anti-MuSK型MG患者的疗效比anti-AChR型MG好，作用更持久。
Diaz-Manera等用利妥昔单抗治疗6例anti-MuSK型MG和11例anti-AChR型MG,所有患者以往的治疗效果均不佳，被归类为III~V级MG,单用利妥昔单抗治疗一个周期后发现anti-MuSK抗体减少明显，Anti-AChR抗体没有改变。平均治疗31周后10例anti-AChR型MG症状改善，其中6例仍需要继续治疗。所有anti-MuSK型MG症状完全缓解，不需要继续治疗[41].初次使用利妥昔单抗会出现外周血和淋巴组织中的B细胞损耗，一般要到9-12个月后才会恢复到正常水平。输注利妥昔单抗时会出现寒战、高热等反应，提前注射氢化可的松和苯海拉明可减少这种反应。
依那西普能抑制肿瘤坏死因子的活性，有个案报道表示MG患者使用依那西普后症状改善[42-43].依库利单抗是人源化的单克隆抗体，一个Ⅱ期临床研究表明依库利单抗治疗严重的顽固性GMG比安慰剂有效，能改善MG患者的临床症状，而且耐受性好[44].如贝利单抗、万科等其他的单克隆抗体治疗其他自身免疫性疾病有效，也可能用于MG的治疗。
粒白细胞集落刺激因子（GM-CSF）能上调转录因子3的表达，增加调节性T细胞的抑制功能。一例77岁用其他免疫抑制剂无效的难治性肌无力危象患者，用750μg GM-CSF治疗3 d后再用250μg GM-CSF治疗3 d,治疗第5 d患者全身肌力有明显改善，可完全脱离呼吸机[45].
4.3胸腺手术治疗
手术治疗只用于伴有胸腺瘤、胸腺增生及各种药物治疗后无效的MG,18岁以下，既没有胸腺瘤也无胸腺增生且病情不严重者，不推荐手术切除胸腺。70%患者胸腺手术后症状缓解，但也有部分患者手术效果仍不佳，甚至加重，术后仍需药物治疗。近十年尽管手术治疗已用于成年人非胸腺瘤型MG,但不伴胸腺瘤的MG患者的手术适应症仍需要更多的前瞻性研究来确定。对于全身型、早发型、血清anti-AChR阳性患者，大部分临床医生推荐手术治疗[4],而anti-MuSK阳性的MG患者极少伴胸腺异常增生或肿瘤，不推荐anti-MuSK阳性的患者行手术治疗。
5小结
抗体检测、肌电图和药理试验有可能出现假阳性或假阴性，临床特点仍是诊断MG的关键，新发现的anti-MusK和anti-LRP4抗体、单纤维肌电图和双神经刺激试验 能增加MG诊断的准确性。
MG常伴有其他自身免疫性疾病，除胸腺瘤和甲状腺功能亢进外，有临床线索者应筛查NMOSD和炎性肌病这样一些新发现的共病。目前涌现了一些新的治疗MG的方法，但传统的治疗方案仍是现阶段的主要治疗手段，单克隆抗体、依那西普、粒白细胞集落刺激因子、EN101等广泛用于临床还需更多的临床试验。
参 考 文 献
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