时间：2015-12-20 18:02:56 所属分类：内科学 浏览量:
很多大型随机临床研究证实氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板作为一种通用型治疗方案能够有效降低心血管疾病的缺血性事件。然而这种通用型的治疗方案忽略了抗血小板药物的个体差异。这种差异主要表现为抗血小板药物抵抗,尤其是氯吡格雷抵抗。来自很多观察性研究
很多大型随机临床研究证实氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板作为一种通用型治疗方案能够有效降低心血管疾病的缺血性事件。然而这种通用型的治疗方案忽略了抗血小板药物的个体差异。这种差异主要表现为抗血小板药物抵抗,尤其是氯吡格雷抵抗。来自很多观察性研究的证据显示氯吡格雷抵抗与PCI 术后缺血事件相关,尤其是支架内血栓形成。
然而,对于 PCI 术后氯吡格雷抵抗,目前并没有明确推荐治疗方案。临床上,有通过加倍氯吡格雷剂量,或者加用西洛他唑来克服抗血小板药物抵抗。新一代的抗血小板药物替格瑞洛由于在 PLATO 研究中的良好效果,被欧洲指南推荐为急性冠脉综合症 PCI 的首选治疗方案。有关替格瑞洛在氯吡格雷抵抗患者中的疗效目前尚不清楚。本研究通过血栓弹力图评价替格瑞洛在氯吡格雷抵抗高危 PCI 患者中的抗血小板疗效。
1、 资料与方法
1. 1 研究对象:入选 2013 年 4 月至 2013 年 12 月入北京安贞医院行择期 PCI 的患者 34 例。入选标准:复杂病变:包括左主干病变,三支病变,慢性闭塞病变(CTO),严重钙化需要旋磨病变;成功 PCI 治疗;术前服用氯吡格雷负荷量 300 mg,之后改为 75 mg/d。
术前口服阿司匹林 300 mg,改为 100 mg/d。血栓弹力图(TEG)筛查存在氯吡格雷抵抗:定义为二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板抑制率 <30%。排除标准:2 周内急性 ST 抬高心肌梗死患者;有出血史的患者;介入失败患者;血小板计数 < 100 ×109L- 1;贫血( 血红蛋白 <100 g / L) ;肾功能不全( 肌酐清除率 <30 mL/min) ;年龄大于 75 岁。
1. 2 血栓弹力图: 使用 TEG 凝血分析仪 5000 型(Haemoscope 公司生产) 。空腹取静脉血后 2h 内按照厂家的指示检测。试剂包括 Haemoscope 公司提供的高岭土(含 1% 的 kaolin 液) ,激活剂 F (由蝮蛇血凝酶和血小板 XⅢa 因子混合而成) ,花生四烯酸(AA,1 moL / L)和 ADP ( 2umoL)。使用4 个通道进行检测:高岭土;激活剂 F;激活剂 F 和 AA;激活剂 F 和 ADP; TEG 分析仪直接测出各通道最大幅度(Maximum amplitude,MA)。ADP 诱导的血小板聚集率由计算机软件根据以下公式计算:血小板聚集率(%)=(MAADP - MAfibrin)/(MAthrombin - MAfibrin)× 100%;血小板抑制率( %) =1 - 血小板聚集率( %) 。(MAADP: ADP 诱导的血凝块强度;MAfibrin: 纤维蛋白的凝块强度; MAthrombin: 凝血酶诱导的凝块强度)。
1. 3 研究方案:详细记录患者的病史,体检资料和实验室检查,心电图结果和治疗方案 。PCI 术后第 3 天采取空腹静脉血,经 TEG 证实存在氯吡格雷抵抗。次日停用氯吡格雷,改为替格瑞洛负荷量 180mg,随后改为 90mg 每天 2 次。
1. 4 随访: 住院时间 4 - 7d,出院后 1 周门诊复查TEG,继续进行 1 月的门诊或电话随访,并记录相关不良事件。
1. 5 统计学分析:计量资料以 x珋 ± s 表示,计数资料以百分构成比表示。采用 SPSS 13. 0 统计学软件进行数据统计。
2、 结 果
总共入选了 34 例复杂 PCI 的患者,其中男性 25例,女性 8 例,平均年龄为(60. 0 ± 14. 3)岁。其中左主干13 例,三支病变10 例,CTO 7 例,重度钙化旋磨4例。口服氯吡格雷后经 TEG 检测 ADP 诱导的血小板聚集抑制率平均(21. 5 ± 5. 0)%,均存在氯吡格雷抵抗。患者的基线临床特征见表 1 - 3。患者的冠脉病变和介入情况见表 4、5。住院期间和随访期间未出现不良心血管事件。有 3 例患者出现轻微呼吸困难,坚持服药后缓解。2 例患者出现心动过缓,停用倍他乐克后好转。1 例患者在出院 3d 后出现严重皮疹导致停药。服用替格瑞洛后,出院 1 周门诊复查 TEG 显示ADP 抑制率达到(56. 6 ± 16. 7)% ,与口服氯吡格雷后相比差异具有统计学意义 P < 0. 001),有 85. 3% (29例)的患者 ADP 抑制率 >30%。
3、 讨 论
联合应用阿司匹林和一种 P2Y12 受体阻滞剂抑制血小板活性的双联抗血小板策略能够有效预防 PCI患者的缺血性事件。这种通用型的治疗方案主要基于临床研究证据。在国内应用最广泛的 P2Y12 受体阻滞剂是氯吡格雷。但是研究显示氯吡格雷的药代动力学个体差异很大。虽然氯吡格雷抵抗的定义不一,其发生率大概在 4% 到 30%左右。在过去的十年内,大量的观察研究显示氯吡格雷抵抗和 PCI 术后缺血事件,尤其是支架内血栓的相关性。尽管最新的 PCI 指南并不推荐常规检查血小板功能,但是对于高危 PCI 患者,筛查血小板功能以指导临床是 IIb类推荐。本研究采用改良 TEG 法检测氯吡格雷相关的血小板聚集率。既往的研究证实,改良 TEG 法与以前的"金标准" 光比浊法对于检测阿司匹林和氯吡格雷相关的血小板聚集率有很好的相关性。
对于 PCI 术后氯吡格雷抵抗,目前并没有明确推荐治疗方案。有研究试图通过加倍氯吡格雷剂量或者加用西洛他唑等第三种药物来克服抗血小板药物抵抗,效果并不理想。新一代的 P2Y12 受体阻滞剂替格瑞洛和普拉格雷的出现,给血小板药物抵抗带来了新的选择。
本研究中入选的是复杂 PCI 患者,有一部分患者是指南推荐外的 PCI 患者,代表了真实临床中的常见情况。经 TEG 证实为氯吡格雷抵抗患者。对于这些真实临床中高危患者,可能更容易出现缺血事件或者出现缺血事件后后果严重。替格瑞洛作为新一代的药物最近进入中国市场,由于 PLATO 实验中的良好效果,被欧洲指南推荐首选用于急性冠脉综合症的 PCI患者。但是对于 PCI 术后的安全性和有效性,目前还不清楚。本研究选择替格瑞洛作为氯吡格雷抵抗高危 PCI 患者的替代治疗方案。结果显示,从氯吡格雷换用替格瑞洛后,ADP 抑制率从(21. 5 ± 5. 0)% 增加至(56. 6 ± 16. 7)% (P < 0. 001),85. 3% 的患者 ADP抑制率达到 30% 以上。该结果与 RESPOND 研究一致。随访 1 月未出现不良心血管事件和出血事件,1例(2. 9%)患者因为严重皮疹停药,3 例(8. 8%)患者出现轻度呼吸困难,坚持服药后缓解,2 例患者出现心动过缓(5. 9%)。在 PLATO 研究中停药率为 7. 4%,呼吸困难发生率 13. 8%,心动过缓 4. 4%。
本次研究表明,替格瑞洛能够有效地提高氯吡格雷抵抗高危 PCI 患者 ADP 诱导血小板聚集抑制率。由于样本量和随访时间的限制,有关替格瑞洛在氯吡格雷抵抗患者中的安全性和有效性还有待于进一步研究。
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