医疗机构中药制剂研发主要问题与趋势

时间：2015-12-20 17:26:32 所属分类：药学 浏览量:

医疗机构制剂，是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。医疗机构制剂作为市售药品的补充，在医疗实践过程中发挥着极其重要的作用，为配合疾病治疗作出了积极贡献。医疗机构制剂的使用与临床结合密切，医疗方面的一些特殊需求、特

　　医疗机构制剂，是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。医疗机构制剂作为市售药品的补充，在医疗实践过程中发挥着极其重要的作用，为配合疾病治疗作出了积极贡献。医疗机构制剂的使用与临床结合密切，医疗方面的一些特殊需求、特殊配方，只有医院自行配制方可满足临床需要。同时，医疗机构制剂具有处方有特色、适用性强、供应及时方便和价格较低廉等特点，已被社会所接受[1].

　　从近几年医疗机构制剂注册申报数量看，呈明显下滑趋势，展现出医疗机构制剂研发动力不足的现状。究其原因，存在诸多因素影响其研制开发，例如制剂处方及配制工艺研究不足，试验缺乏科学性和数据支撑等[2].除此，多数医疗机构制剂存在停产现象，这与某些现实因素不无相关，例如受到市售药品冲击、经济成本倒挂等。

　　目前，整个医疗机构制剂行业存在萎缩趋势。

　　从数据显示，经过两次医疗机构制剂批准文号的换发，全国制剂品种数量在急剧下滑。以北京为例，2006年北京市医疗机构制剂批准文号达7 276个，到2014年制剂批准文号缩减至3 448个。从医疗机构制剂注册审批数据看，新制剂注册数量也在减少。

　　2012年，北京市药品审评中心共接收医疗机构制剂注册申请30个，包括临床研究申请1个，配制申请13个，补充申请16个[3].2013年，北京市药品审评中心收到医疗机构制剂注册13个，补充申请7个。从医院角度来看，医疗机构制剂也存在严重萎缩态势，并影响医院的收入。以复旦大学附属华山医院为例，其制剂品种从鼎盛时期的199种缩减至2012年的63种，年产值从6 000多万降至2 820万元[4].

　　为了解掌握医疗机构制剂配制和使用状况，全国多家医院进行制剂状况分析。何建伟等[5]对西安市部分医疗机构制剂状况进行调查，通过调研分析制剂品种、产值、经济效益与医疗机构床位之间的关系，结果医疗机构制剂的产值效益与医院床位规模无相关性。杨君等[6]对2005年-2012年中国医科大学盛京医院医疗机构制剂的品种结构和临床使用情况进行分析，妇科和儿科使用量较多，2012年妇科制剂和儿科制剂销售金额分别是387万元和207万元。赵电红等[7]对2007年-2011年北京大学口腔医学院制剂应用情况进行分析，共有38个医疗机构制剂，5年间销售金额共达1 757.18万元，占药品总销售金额的19.92%.

　　基于以上研究背景，考虑北京市医疗机构众多且相对集中，制剂品种数量较多且规模较大，在全国具有一定代表性，本课题以北京市医疗机构制剂为样本开展了研发状况的调研，目的在于掌握北京市医疗机构制剂研发现状，探讨医疗机构制剂研发的关键环节及主要存在问题，深入挖掘制约医疗机构制剂研发的影响因素，从而提高制剂研发动力，推动制剂研发进程，为后期制剂成果转化、制剂新药创制等提供政策支持和技术指导，利于保障人民用药安全有效，医药行业健康有序开展。

　　方法与结果

　　1. 基本概况 本次调研从北京市医疗机构制剂注册信息系统中选取具有制剂批准文号的130家医疗机构的中药制剂开展调查研究。调研组共走访23家医疗机构，包括北京大学人民医院、中日友好医院等。此次调研共发出问卷130份，收回有效问卷117份。按照经营性质分类有政府办非营利性医疗机构64家、非政府办非营利性医疗机构20家、非政府办营利性医疗机构33家；按照专业类别分类有综合医院66家、中医医院51家；按照专业级别分类有三级医院43家、二级医院24家、一级医院44家、未定级医院6家。其中，具有《医疗机构制剂许可证》的单位有65家，占比55.56%.

　　2. 制剂研发现状

　　2.1 在研品种情况 只有17家医院具有在研制剂品种，共涉及中药制剂品种70个。从剂型分布来看，正在研发的品种以颗粒剂、丸剂和胶囊剂型品种居多，共涉及48个品种。

　　2.2 课题项目来源 课题来源以国家自然科学基金、“十病十药”课题和院内课题为主，占总品种数量的50%.课题立项依据主要来自院方领导支持、保留中医名方。从科研课题投入资金来看，大部分集中于20-40万元，品种数量达到57个，占总品种数量的76%.

　　2.3 已批准品种在产使用率 本次调研的医疗机构共有制剂品种2 317个。其中，正在生产的制剂品种有1 008个，已经停产的制剂品种有1 309个。通过对医疗机构制剂在产情况分析，发现全市制剂品种不在产数量占比为56%.

　　2.4 制剂盈亏情况 从调研数据显示，2011年至2013年，62.5%的医院均没有制剂盈利收入，而仅有15家医院连续盈利3年，占20.8%.连续3年制剂收入持平单位有24家，连续3年亏损的医疗机构共13家。

　　3. 制剂研发影响因素 本次调研从医院管理、临床需求、科研能力、政策要求和经济效益5个模块对医疗机构制剂研发影响因素进行加权处理，通过梳理统计分析的方式将全部信息进行综合性汇总。结果显示，医院管理对于制剂研发影响程度最大。见图1.

　　3.1 医院管理对制剂研发的影响 针对医院管理，从研发流程、课题申报、奖励制度、激励政策、培训及考核5个角度进行分析。

　　明确的研发流程对制剂开发具有较大影响，有利于各方责任落实，利益分配。调研结果显示，32%的医院有明确的制剂研发流程。在有研发流程的医疗机构中，政府办非营利性医疗机构占比25%,非政府办医疗机构占比75%.

　　医院支持力度在很大程度上影响制剂研发的动力，调研结果显示，62%的医院支持制剂研发项目申报课题。

　　所有调研单位中32.0%医院针对制剂研发人员制剂方面开展培训和考核，平均每年培训及考核2次。26.0%医院已经制定相关制度奖励处方提供者或制剂开发人员。明确的奖励机制会从物质或精神上增加制剂研发人员的工作动力。

　　3.2 临床需求对制剂研发的影响 随着药品行业的逐渐发展，制剂品种普遍面临受到市售药品冲击，销量呈逐年递减的趋势。从调研数据显示，有51.3%的医疗机构认为本医院品种受到市售药品的冲击，多数来源于政府办非营利性的单位。

　　3.3 科研能力对制剂研发的影响 医疗机构制剂的研制开发与管理制度密切相关，36.0%的医院建立了研发项目管理制度。从数据显示，三级医院建立制剂研发管理制度比例较高，占39.5%.

　　从2011年到2013年，医疗机构制剂的研发投入逐年递增，特别是中医医院制剂研发投入以年均18.6%的增长幅度稳步提高。

　　研发人员结构对制剂研发具有影响，不同性质的医疗机构在人员结构配比上存在差异。本次调研覆盖117家医疗机构，包括3种经营性质单位。通过问卷数据收集，整理各单位填报选项，运用Excel软件进行描述性统计，计算得出各个性质单位中不同结构缺失选项数量占该经营性质单位的比例情况。见表1.研发人员前沿研发工作经验欠缺在所有调研单位中占比均较大。

　　3.4 政策要求对制剂研发的影响 医疗机构认为，影响制剂研发的政策主要包括医保定价政策和注册申报的技术要求，其中51.3%的医疗机构认为前者是主要影响因素。23.1%的医疗机构认为科技项目支持及卫生主管部门考评等其它因素也对医疗机构的研发有一定的影响作用。本文调查不同经营性质单位受制剂定价政策的影响程度情况，分为6个程度，统计选项数量，计算受不同影响程度的单位数量占该经营性质单位的百分比。其中，54.7%的政府办非营利性单位反映受定价政策影响非常大。见表2.

　　除此，医疗保险目录制度对于制剂的定价也具有很大的影响。29%的医院存在有制剂退出医疗保险药品目录的情况。医疗保险药品目录的纳入对制剂研发具有“双刃剑”的作用，既有促进研发，提高竞争力的正向作用，同时也有限制定价，价格较低的反向作用，不同单位对此认识和理解不同。

　　3.5 经济效益对制剂研发的影响 经过调查，有60家医院存在制剂价格与成本倒挂的现象，其中政府办非营利性医院存在倒挂现象比例为68.8%;三级医院存在倒挂现象比例为72.1%.

　　医疗机构制剂盈亏情况与制剂生产成本过高相关。74.0%的医院认为制剂生产成本过高，并认为制剂成本过高主要体现在原材料成本高、加工成本高、人员成本高等。

　　从医疗机构制剂转化新药数量来看，仅有8家医疗机构开展新药转化工作，共涉及转化成新药的品种有9个，占制剂品种总数的0.38%.可见，全市制剂向新药转化的数量较少，转化率较低。

　　从开展新药转化的医疗机构经营性质来看，非政府办营利性医疗机构转化率较高，占78.8%.这与私立医院注重成本收益不无相关，对于制剂进行新药转化不仅能够带来一定经济效益，同时也利于提高制剂研发动力，加强制剂成果转化程度。

　　经过调查，已有13家的医疗机构正在实施制剂品种向新药转化的工作，共涉及制剂品种22个。从正在实施新药转化医疗机构的类别和级别来看，中医院实施新药转化的比例是西医院的2倍，三级医院实施比例较其他级别医院均高。

　　讨论

　　本研究从医院管理、临床需求、科研能力、政策要求及经济效益5个方面进行研发影响因素分析，分别阐述不同方面对医疗机构制剂研发的影响程度，以期提出相关建议对策。

　　1. 医院支持力度对制剂研发影响较大 从调研结果显示，多数医疗机构认为制约制剂研发的主要因素是医院管理。各医院对于制剂研发的支持力度直接影响本院制剂研发动力。某三甲医院院方领导支持医疗机构制剂的研制开发，医院级别评定、科室评级、医生职位晋升等均与制剂研发水平挂钩，该院全年制剂研发品种数量在20个左右，这是在医院政策上鼓励制剂研发动力，同时制定相应奖励政策给予支持。除此，医院对临床使用制剂品种给予支持，在与上市药品同等条件下，鼓励临床科室首选使用医疗机构制剂。可见，院方的支持力度对制剂研发具有重大影响。

　　2. 临床需求对制剂研发具有一定影响 由于制剂临床使用的特点，其销量与临床医生开具处方量密切相关，受医生影响较大。例如，受临床医生离职、退休等情况的影响。除此，患者的需求量也同样左右制剂销量，患者需求量减少使得制剂失去应有价值，将会影响制剂研发积极性。因此，临床需求情况也较大影响制剂研发动力和水平。

　　从调研结果看，部分医疗机构医生和患者均对制剂有较高的认可。基于多数医生认可制剂使用且患者对于制剂具有较高的需求，制剂研发有较高的市场前景和价值。

　　3. 医疗机构制剂科研能力有待进一步提高 针对制剂研发的另一个影响因素就是科研能力，包括软硬件实力均制约制剂的研制开发。多数医院未建立明确的研发管理制度，这在一定程度上制约制剂研发；在资金投入方面也存在投入较少，支持力度较低的情况；人员主要缺少前沿的研发工作经验。但是少数医院科研能力综合实力较强，具有较高的硬件条件和高素质的研发队伍，在制剂研发品种数量及质量上均高于其他单位[8].

　　4. 医疗机构制剂政策要求对制剂研发的影响 随着医疗机构制剂相关法律法规和实施细则的颁布，医疗机构制剂质量标准越来越严格，要求程度几乎接近于药品，这种质量标准的大幅度提升，作为制剂配制及生产单位着实面临难以执行的局面。

　　细则要求制剂研发参照新药研发程序，例如增加长期毒性试验、临床试验参照药物临床试验质量管理规范开展等，这些要求提高制剂研发门槛。部分医疗机构的制剂研发能力和生产条件与法规要求存在不匹配[9].而且，医院对于制剂执行标准越来越模糊，因而普遍认为难以执行。随着2014年北京市食品药品监督管理局陆续颁布了10个制剂技术指导原则，进一步明确了制剂在工艺、质量、药理及资料撰写方面的标准及要求，为制剂研发提供参考及依据，标志着医疗机构制剂注册监管体系日趋完善。

　　5. 经济效益影响制剂发展 经济效益因素是制约医疗机构制剂发展的另一主要因素[10].从调研结果显示，多数医疗机构的制剂不盈利，且存在成本与价格倒挂现象。影响经济效益的主要因素在于进入医疗保险药品目录导致价格过低、制剂生产成本过高等[11].另外，随着北京市医疗保险的全面铺开，患者对品种是否列入医疗保险目录非常敏感[12].进入医疗保险就意味着需要限价，很多品种的价格还都维持在10年前的价格。对于中药制剂来说，近年来原药材的价格飞涨，制剂的价格却不能随着成本的提高而调整，这就直接导致价格倒挂，使得很多品种不得不停产。

　　建议与展望

　　1. 本着“科研创造未来”的精神，创新医疗机构制剂研发模式 在“产学研”传统研发模式的基础上提出“政（government）、研（research）、学（academe）、医（doctor）、产（enterprise）”五维一体的新型研发模式--GRADE模式。GRADE模式并不是简单的单位或部门的整合，而是从宏观角度出发的资源整合：“政”主要指政府部门的政策支持资源和科技项目支持资源；“医”是指三甲或知名专科医院的医院制剂资源及知名医生的临床经验方资源；“学”是指学术研究机构，如中医科学院、中医药大学等在国内外中医药领域享有盛誉的学术资源；“研”是指科研机构或者科技公司通过实验研究将处方转变为新的医疗机构制剂的研发资源；“产”是指能将研发成果产业化的生产资源。医疗机构在GRADE链条上起到了至关重要的作用，是整个环节的主动脉。在整个流程中，医疗机构同各个组成单元单向协调、多向沟通，这样可以加速产品研发的进度及研发成果的转化率。见图2.

　　2. 推进已有制剂品种的二次研发，适应临床需求 医疗制剂的处方来源于临床多年的积累，特别是医院制剂中的中药品种，多数是各个医院的专家经过多年的临床验证而总结归纳出来的经验方，其疗效是经过临床验证有效。医院制剂的二次开发首先应关注对制剂本身的研发升级，如针对临床的使用情况，包括技术发展，患者反馈，及时优化处方工艺，提高质量控制水平，使得旧的制剂可以适应目前临床用药的需要，新的品种可以更符合现代临床药物理念，获得患者及临床的一致认可[13].同时，制剂处方的开发者在获得制剂批准文号后，应进一步加强临床数据的积累，医院鼓励相关科室主动应用已有的制剂品种，避免出现批准后就不再使用而继续开发新品种的情况，可以有效减少制剂品种的闲置。

　　3. 大力开展中药医疗机构制剂的成药性研究 目前，医疗机构制剂的研发主要来源于临床医生多年的临床经验方，然而在制剂批准后的一段时间，经过大量临床应用发现，仅仅根据临床经验方研发的制剂，其临床疗效很难达到最初的预期，将直接影响该品种后续的临床应用情况。中药制剂成药性研究是通过中医理论、现代药学及药理的基础性试验论证该处方开发成医疗机构制剂或新药的风险及可行性，可大大降低制剂研发风险。成药性研究可以保证制剂品种和临床方剂应用疗效的一致性，并使其进一步得到优化。制剂成药性研究主要包括以下内容。

　　3.1 临床处方筛选研究 中医讲究辨证，在开具处方的过程中，需要根据患者的实际情况进行药味及剂量的调整。制剂成药处方不能仅通过药味使用的频次来对处方进行总结，而是需要通过大量的专家论证及有效的临床试验研究来确定。处方筛选是成药性的基础，既要保证组方符合疾病定位，根据临床应用实际情况进行合理的配伍和调整，又要考虑处方符合《中华人民共和国药典》等法定标准的要求。

　　3.2 成型工艺研究 从医生处方到中药制剂成药，需要一个制剂剂型载体支撑，如颗粒剂、口服液、胶囊等。在工艺研究过程中，成型工艺需要考虑药味大小、化学成分、制剂生产特点等诸多因素，建议在此阶段开展简单的药学和药效学对比试验，初步确定工艺研究的方向。工艺研究一般应考虑医疗机构制剂的特点，尽可能采取传统工艺，保持与方剂的一致性。

　　3.3 初步药效学和安全性研究 初步药效学研究是通过最简单有效的药效学模型验证该处方是否有效。一般可以进行多组处方或不同工艺的药效对比试验，在此过程中，着重研究处方组合针对动物模型有明显的治愈效果。根据药效学结果，结合临床医生的应用经验，最终确定组方。随后进一步开展急毒试验，验证该处方的安全性。一般处方调整是个多次反复且不断改进的过程。

　　4. 发挥自身优势，开发特色制剂 一些医院制剂是在总结长期临床实践经验基础上形成的经验方、保密方、协定方、专利方，疗效独特、价格低廉、安全有效，深受患者欢迎，这些特色制剂也带动了特色医疗，成为医院的拳头成品[14].医疗机构充分利用其得天独厚的优势，密切与临床联系，加强医药间的交流，根据本院医疗和地区疾病特点，与临床医生共同协商，科学地拟定实用型的新组方，一起开发出疗效确切、性能稳定、不良反应小的本院所独有的特色制剂。

　　5. 研究制剂新药，拓宽新药开发资源 新药研发是医药事业发展的命脉，没有新品种问世，医药企业就不能发展。医疗机构制剂是我国新药尤其是中药品种的摇篮和源泉，如三九胃泰、复方丹参滴丸、大青叶注射液、地龙注射液等。这些中药制剂在成为医疗机构制剂的基础上，进一步开发研制成新药，可大大缩短研究周期，避免走弯路[15].医院制剂作为临床药学研究的试验基地，对新药的研发具有非常重要的现实价值。

　　结语 医疗机构制剂作为市售药品的有力补充，其临床需求较高、作用疗效明确，具有存在的必要。通过调研分析医疗机构制剂研发影响因素，发现医院的支持力度对制剂研发具有较大程度的影响。因此，建议医疗机构相关管理部门鼓励本单位制剂研制开发，建立明确的研发流程和奖励机制。在临床需求方面，医院可采取措施鼓励使用制剂，以减少市售药品的冲击。另外，制剂研发科研能力存在不足，人员缺乏前沿研发工作经验，需要进一步提升和改进。多数医院反映医疗机构制剂存在成本与价格倒挂现象，经济效益对于制剂的销售和研发均具有一定影响。中药制剂是医疗机构制剂发展方向，鼓励开发中药制剂，传承我国中医药传统文化，将带动医疗机构制剂传播发展[16].

　　综上，医疗机构制剂研发存在多种影响因素，需要通过各医疗机构及相关部门共同合作，采取措施促进制剂的研制和开发，调动医疗机构制剂研发积极性，保障医药领域健康发展。

　　参 考 文 献

　　[1] 王赛男。基于实证分析的江苏省医疗机构制剂现状研究。南京：南京中医药大学，2014

　　[2] 陈旭，吴彬，周立新，等。《北京市医疗机构制剂研究技术指导原则》定制概述。首都医药，2013（14）：6-7

　　[3] 于震，田晓娟，周立新，等。2012年北京市医疗机构制剂注册申请概况及申报中应关注的若干问题。首都医药，2013（10）：6-7

　　[4] 高波，迟丹怡，付文焕，等。从复旦大学附属华山医院制剂现状分析医院制剂存在的必要性。药学服务与研究，2014,14（3）：207-210

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